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05/1999 | |||||
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Einleitung In der Bundesrepublik Deutschland steht der Dickdarmkrebs bei der männlichen Bevölkerung an 3. Stelle und bei der weiblichen Bevölkerung an der 2. Stelle der Tumorerkrankungen. Neben diätischen Faktoren werden Umwelteinflüsse und Karzinogene als auslösende Noxen diskutiert. Der Häufigkeitsgipfel liegt dabei bei einem Alter von 70 Jahren und nimmt mit zunehmenden Alter ab dem 50. Lebensjahr exponentiell zu. Eine familiäre Häufung von Dickdarmkrebs wird in ca. 2 - 13 Prozent der Fälle beobachtet. Das familiären Auftreten von Tumoren ist besonders durch das Erkrankungsalter mit eine Tumormanifestation schon vor dem 50. Lebensjahr gekennzeichnet. Solche Familien sind verdächtig auf das Vorliegen eines HNPCC-Syndromes. Bei dem HNPCC-Syndrom (hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome) handelt es sich um eine autosomal dominant vererbbare Erkrankung. Der zugrundeliegende genetische Defekt betrifft Mutationen an Genorten, die für Enzyme kodieren, die Fehler bei der DNA-Replikation erkennen und beheben. Durch einen Verlust in diesem Reparatursystem kommt es zu einer Veränderung des genetischen Codes, der auf noch ungeklärte Weise zu einem bösartigen Tumor führt. Neben dem Auftreten von Tumoren im Dickdarm zeigen sich in diesen Familien auch zusätzliche bösartigen Tumore an der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, der Bauchspeicheldrüse und den Harnwegen. Aufgrund des sehr frühen Erkrankungsalter dieser Patienten und der Aggressivität diese Tumore ist eine frühzeitige Erfassung solcher Patienten und deren Familien dringend notwendig. Erkrankte Patienten können rechtzeitig einer angepaßten chirurgischen Therapie zugeführt werden, nicht erkrankte Risikopersonen durch regelmäßige Kontrollen gezielt beraten und behandelt werden. Erfassungskriterien Die Diagnose eines HNPCC-Syndroms bereitet zur Zeit aufgrund mangelnder zuverlässiger klinischer Kriterien Schwierigkeiten. Während die Diagnose der FAP (familiäre polyposis) durch Untersuchung des Augenhintergrundes und durch eine Rektoskopie in den meisten Fällen gesichert werden kann, wird das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms zunächst aufgrund der Familienanamnese als Verdacht geäußert. Zur Definition und Standardisierung der Erfassung von Patienten mit Verdacht auf ein HNPCC-Syndrom wurden von der Internationalen Arbeitsgruppe für HNPCC Kriterien erarbeitet und aufgestellt, die als die Amsterdamer Kriterien bekannt sind. 1. Mindestens zwei Verwandte sollen ein histologisch gesichertes kolorektales Karzinom haben 2. mindestens zwei aufeinander folgende Generationen sollen betroffen sein und 3. bei einem der Verwandten soll das kolorektale Karzinom vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten sein. Typischer Stammbaum einer Familie aus unserem Krankengut, welcher die Amsterdamer Kriterien erfüllt:  Da diese Kriterien zu stringent sind und darüber hinaus keine Familien mit HNPCC-assoziierten Karzinomen erfaßt werden, wurden zusätzlich Ergebnisse aus molekulargenetischen Untersuchungen wie die Analyse auf Mikrosatelliteninstabilität für die Diagnosestellung mit herangezogen. Es wurden durch diese Untersuchungen neben der Gruppe, die die Amsterdamer Kriterien erfüllen und allein durch die Anamnese als HNPCC-Familien feststehen, zusätzlich die Bethesda-Kriterien aufgestellt, die es ermöglichen sollen, alle potentiellen Träger eines Gendefektes zu erfassen. 1. Personen mit zwei HNPCC-assoziierten Karzinomen in der Familie, einschließlich synchron- und meta-chron aufgetretene kolorektale- oder extrakolische Karzinome 2. Personen mit einem kolorektalen Karzinom und einem erstgradig Verwandten mit einem kolorektalen Karzinom, extrakolischen Karzinom oder einem Kolonadenom in der Familienanamnese; Alter bei Diagnosestellung < 45 Jahre, bzw. bei Vorliegen eines Adenoms < 40 Jahre 3. Personen mit einem kolorektalen oder extrakolischen Karzinom und einem Erkrankungsalter < 45 Jahren 4. Personen mit einem rechtsseitig aufgetretenen, histologisch undifferenzierten Karzinom und einem Erkrankungsalter < 45 Jahren 5. Personen mit einen Siegelringzellkarzinom des Kolons und einem Erkrankungsalter < 45 Jahren 6. Personen mit einem Adenom und einem Erkrankungsalter < 40 Jahren Patienten dieser 6 Gruppen müssen zusätzlich Mikrosatelliteninstabilitäten aufweisen. Typischer Stammbaum einer Familie aus unserem Krankengut, welcher die erweiterten (Bethesda-Kriterien) erfüllt:  Wie verhalte ich mich, wenn o.g. Eigenschaften bei einem Patienten zutreffen? Zunächst sollte detailliert eine Familienanamnese erhoben werden und die oben genannten Kriterien überprüft werden. Anschließend können Sie dem Patienten bzw. der Familie ein persönliches Beratungsgespräch in der Umgebung anbieten. Falls dies nicht erwünscht ist oder Sie die Beratung übernehmen wollen, stehen die Beratungsgruppen der HNPCC-Studiengruppe Deutschland Ihnen gerne bei Fragen zur Verfügung. Zur Analyse der Mikrosatelliteninstabilitäten werden zwei Röhrchen (ý 10 ml) EDTA-Blut sowie Tumormaterial benötigt. Die Analyse dauert ca. zwei Wochen. Bei Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität bzw. bei Vorliegen der Amsterdamer Kriterien wird eine Gensequenzanalyse durchgeführt. Bei der Größe der zu untersuchenden Gene muß dabei mit einer Untersuchungsdauer von bis zu sechs Monaten gerechnet werden. Für diese Untersuchung wird kein zusätzlichen Blut mehr benötigt. Alle diese Untersuchungen sind im Rahmen von Forschungsprojekten bei den Zentren der HNPCC-Studiengruppe Deutschland kostenfrei.
Bei Familien, wo der Verdacht auf ein HNPCC-Syndrom gestellt wurde, bestehen gute Chancen durch Vorsorgeuntersuchungen eine mögliche Erkrankung im heilbaren Stadium zu entdecken. Die HNPCC-Studiengruppe Deutschland empfiehlt dabei folgendes Vorsorgeprogramm: - Mit 15 - 18 Jahren sollten Jugendliche erstmals mit der Problematik in einem Beratungsgespräch vertraut gemacht werden. - Bei Frauen ab dem 25. Lebensjahr wird eine jährliche Ultraschalluntersuchung empfohlen. Darüber hinaus ist eine Bestimmung der entsprechenden Tumormarker (Ca 12-5, Ca 15-3) anzuraten. - Ab dem 25. Lebensjahr sollte eine Ultraschalluntersuchung des Bauchraumes jährlich durchgeführt werden. - Bei vermehrtem Auftreten von Nieren- und Harnleitertumoren sollte eine zytologische Untersuchung des Urins durchgeführt werden. - Ab dem 25. Lebensjahr wird eine regelmäßige Dickdarmspiegelung empfohlen. - Weitere Untersuchungen wie z.B. die Notwendigkeit einer Magenspiegelung wird von der jeweiligen Familienanamnese abhängig gemacht. Eigene Ergebnisse In der Universitätsklinik Göttingen wurden bisher 161 Patienten mit Verdacht auf das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms registriert, wobei 16 Patienten durch die seit September 1998 bestehende Sprechstunde für vererbbare Krankheiten erfaßt wurden. Eine Mikrosatellitenanalyse wurde bisher bei 61 Patienten durchgeführt, von diesen zeigten die Hälfte eine Mikrosatelliteninstabilität. Von diesen sowie den Patienten, die die Amsterdamer Kriterien anamnestisch erfüllten, wurde eine Sequenzanalyse eingeleitet. In drei Fällen konnte die Mutation bereits nachgewiesen werden. Fallbeispiel Die Notwendigkeit solche Patienten und deren Familien zu erfassen, soll an einem Fallbeispiel aus unserer Klinik unterstrichen werden. Die ratsuchende Person war eine 43jährige Frau, deren Mutter und Schwester im Alter von unter 50 Jahren an einem Magenkarzinom gestorben waren. Über das mögliche Vorliegen eines HNPCC-Syndroms wurde die Patientin durch die Erkrankung ihrer Schwester aufmerksam, die bei uns durch das Vorliegen der anamnestischen Kriterien und der Mikrosatellitenanalyse als HNPCC-verdächtig aufgenommen worden war. Nach mehrfachen Gesprächen war die Patientin bereit, eine Magenspiegelung durchführen zu lassen. Während die erste Magenspiegelung 1996 noch unauffällig war, zeigte sich bei einer erneuten Magenspiegelung 1997 das Vorliegen eines Magenfrühkarzinoms. Die Patientin wurde daraufhin nach onkologischen Kriterien gastrektomiert und ist aufgrund des frühen Tumorstadiums als geheilt zu bewerten. Dies Beispiel verdeutlicht, daß bei Früherkennung mit einer deutlich besseren Prognose gerechnet werden kann und daher der Nutzen der Erfassung solcher Familien unumstritten ist. Ansprechpartner: Dr. Annegret Müller Monika Lotze Abteilung für Allgemeinchirurgie der Universitätsklinik Göttingen Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen (05 51)-39 87 87 (Telefon besetzt jeden Tag von 8 - 12 Uhr) |
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