Einführung

In der Bundesrepublik Deutschland erkranken pro Jahr etwa 50 000 Frauen am Mammakarzinom. Der Einfluß von Umweltfaktoren und genetischer Disposition wurden immer wieder untersucht, wobei die Karzinogenese als multifaktoriell beeinflußtes Geschehen angesehen wird. Die familiäre Belastung mit Mamma- und/oder Ovarialkarzinomen stellt dabei einen Hauptrisikofaktor dar. Eine positive Familienanamnese mit mindestens einer an Brustkrebs erkrankten Verwandten wird bei 15 Prozent der Mammakarzinompatientinnen beobachtet. Ein Hinweis für eine vererbte Prädisposition kann sein, daß mehrere Frauen in einer Familie an einem Mamma- und/oder Ovarialkarzinom erkrankt, und/oder die Krebserkrankungen in jungem Lebensalter (unter 50 Jahren) aufgetreten sind.
Man schätzt allerdings, daß nur 5 - 10 Prozent der Mamma- bzw. Ovarialkarzinome auf der Grundlage einer genetischen Prädisposition auftreten. Trotz des relativ seltenen Vorkommens der familiären Mammakarzinomerkrankung hat der über die Medien vermittelte Sachverhalt zu großer Beachtung in der Bevölkerung geführt. Dies hat sowohl bei dem betreuenden Arzt als auch in den betroffenen Familien mit Häufung von früh und auch spät einsetzenden Mammakarzinomerkrankungen eine gesteigerte Besorgnis zur Folge. Hierbei zeigt sich ein Bedarf an individueller, oft zeitintensiver Beratung.

Molekulargenetischer Hintergrund und Erkrankungsrisiko

Es sind bisher vor allem zwei Gene (BRCA 1 und BRCA 2) bekannt, in denen Mutationen auftreten, die für die Entstehung des hereditären Mammakarzinoms verantwortlich sind. In Familien mit der erblichen Form des Mammakarzinoms wird eine Mutation in den genannten Genen von einer Generation an die nächste weitergegeben. Die Betroffenen tragen eine veränderte und eine normale Erbanlage (Allele). Sie geben nach dem Zufallsprinzip entweder das veränderte oder das normale Allel an ihre Kinder weiter. Somit hat jedes Kind eines Betroffenen ein Risiko von 50 Prozent, das veränderte Gen zu erben.

Eine Tumorentstehung bei BRCA-Mutationen erfolgt jedoch nicht mit 100%iger Penetranz (nur bei Verlust des 2. Allels, irgendwann im Laufe des Lebens), und auch nur in ganz bestimmten Geweben - vor allem in Mamma und Ovar. Wenn eine Frau ein mutiertes Gen geerbt hat, beträgt die Lebenszeitprävalenz für ein Mammakarzinom bis zu 80 Prozent (Frauenallgemeinpopulation: 9 Prozent Erkrankungsrisiko bis zum 70. Lebensjahr). Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, wird auf 60 Prozent geschätzt (BRCA 1: 60 Prozent, BRCA 2: 27 Prozent, Frauenallgemeinpopulation: < 1 Prozent) (5).
Im Detail gibt es viele verschiedene BRCA-Mutationen deren Bedeutung bezüglich des Erkrankungsrisikos für ein Mamma- und/oder Ovarialkarzinom unterschiedlich ist. Dabei können bestimmte ethnische Gruppen (z.B. Ashkenasim-Juden) Häufungen spezifischer Mutationen aufweisen (11).

Zusätzlich besteht ein mäßig erhöhtes Risiko für ein Kolonkarzinom und - bei einer Mutation im BRCA 2-Gen - auch für ein Pankreaskarzinom (4). Welches Risiko für Männer besteht, die die veränderte Erbanlage tragen, läßt sich heute noch nicht mit Sicherheit sagen. Man nimmt aber eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Prostatakarzinomen, Kolonkarzinomen und - bei einer Mutation im BRCA 2-Gen - auch für Mamma-karzinome, Pankreaskarzinome, Tumoren des Oropharynx und Lymphome an.

Das Mammakarzinom kann auch im Rahmen verschiedener erblicher Tumorerkrankungen wie dem Li-Fraumeni-Syndrom, CowdenĠs Syndrom, Muir-Torre-Syndrom und dem Peutz-Jeghers-Syndrom vorkommen (1). Diese erblichen Erkrankungen sind relativ selten und gehen mit einem deutlich unterschiedlichen Tumorspektrum einher. Heterozygote Träger der Ataxia teleangiectasia tragen neben einem allgemein hohen Risiko für Tumor-erkrankungen ein deutlich erhöhtes Risiko am Mammakarzinom zu erkranken (1). Eine familiäre Häufung findet man in diesen Fällen allerdings nicht.
Für die molekulargenetische Untersuchung wird eine Blutprobe entnommen. Aus den Leukozyten wird die genomische DNA isoliert, aufgereinigt und in einem mehrstufigen Verfahren analysiert. Die Größe und Komplexität beider Gene sowie das heterogene Verteilungsmuster der Mutationen stellen dabei hohe Anforderungen an molekulargenetische Analysenmethoden. Derzeitig gibt es noch keine einheitlichen Empfehlungen, welche Methodik zum Nachweis einer BRCA 1- oder BRCA 2- Mutation als "BRCA-Gentest" eingesetzt werden soll. Aufgrund ihrer hohen Genauigkeit (99,9 Prozent) wird aber die direkte DNA-Sequenzierung von nationalen wie internationalen Expertengruppen favorisiert. Die BRCA 1/2-Genanalyse mittels "Routine"-Sequenzierung ist derzeit noch ein sehr zeitaufwendiges und kostenintensives Verfahren.
Prinzipiell wird die Untersuchung zunächst aus der DNA einer erkrankten Verwandten (Indexpatientin) oder einer selbst von Mammakarzinom betroffenen Ratsuchenden durchgeführt. Wird bei einer Indexpatientin eine krankheitsauslösende Mutation festgestellt, kann bei der verwandten Ratsuchenden gezielt nach dieser Mutation gesucht werden.
Tumorrisiko-Sprechstunde

Angehörige oder Betroffene aus Familien mit Häu-fung von einer mit Mamma- und/ oder Ovarialkarzinomen sollten nur im Rahmen einer ausführlichen Beratung auf Basis einer eigenverantwort-lichen Entscheidung die Wahl für oder gegen eine molekulargenetische Untersuchung treffen.
In einem gemeinsamen bzw. zeitnahen Gespräch der Ratsuchenden mit einem Gynäkologen, Humangenetiker und Psychoonkologen wird eine Evaluierung der individuellen Risikosituation durchgeführt. Dazu gehört die detaillierte Erstellung eines Stammbaumes unter spezieller Berücksichtigung von Krebserkrankungen in der Familie. Des weiteren werden die Funktionen und die Analyse der BRCA 1-/ BRCA 2- Gene als prädisponierende Gene für die Mammakarzinom bzw. Ovarialkarzinomerkrankung sowie deren Vererbungsmodus erläutert. Die gynäkologische Anamnese, besonders die Evaluierung der Mammavorsorge (z.B. Mastopathie, Voroperationen, Einstellung gegenüber Vorsorge) komplettieren die Angaben zur Erhebung eines Risikoprofils.

Sind die unter Tabelle 1 aufgeführten Voraussetzungen für eine molekulargenetische Diagnostik nicht erfüllt, wird der Ratsuchenden entsprechend der Eigenanamnese ein geeignetes Vorsorgeprogramm erläutert. Sind sie hingegen erfüllt, werden die individuellen Konsequenzen, die sich aus einem Gentest ergeben können, erörtert.
Unabhängig von der Entscheidung für einen Gentest können Ratsuchende mit Verdacht auf eine familiäre Genese für Mamma- bzw. Ovarialkarzinom ein spezielles klinisches Früherkennungsprogramm in Anspruch nehmen (Tabelle 2). Ebenfalls können bereits Erkrankte in ein Nachsorgeprogramm der Brustsprechstunde des Zentrums eingebunden werden. Eine psychoonkologisch/psychotherapeutische Begleitung ist in allen Phasen eingeschlossen. Alle Ratsuchenden erhalten eine schriftliche Zusammenfassung über den Inhalt des Beratungsgespräches sowie individuelle Empfehlungen zur Krebsfrüherkennung.

Psychoonkologische Beratung

Familiär gehäuftes Auftreten von Krebserkrankungen bedeutet für Angehörige meist eine erhebliche, oft langanhaltende psychische Belastung. Neben Sorge und/oder Trauer um die Erkrankten werden eigene Krankheits- und Sterbeängste der Angehörigen mobilisiert. Das Ausmaß der daraus folgenden psychischen Beeinträchtigung kann das gesamte Spektrum von nur leichter Störung des Wohlbefindens bis hin zu krankheitswertigen hypochondrisch-nosophoben Entwicklungen umfassen. Es ist neben den spezifischen familiären situativen Gegebenheiten vor allem von persönlichkeitsspezifischen Ressourcen zur Angst-Bewältigung abhängig.

Der Wunsch nach molekulargenetischer Testung ist nach Dahlbender (2) als Versuch zu verstehen, das innere Gleichgewicht durch (medizinisch organisierte) Kontrolle wiederzugewinnen und dadurch Ängste, Depressionen, Hilflosigkeit und Selbstwertlabilisierung, die durch die familiären Erkrankungen aufgetreten sind, zu meistern. Zielsetzung der psychoonkologischen Beratung ist es, die Ratsuchenden auf ihrem Weg zu einer reflektierten Entscheidung für oder gegen die humangenetische Testung zu begleiten und gegebenenfalls flankierende psychotherapeutische Maßnahmen bei krankheitswertig ängstlichen und/oder depressiven Ratsuchenden einzuleiten.

Grundlage der Beratung ist die diagnostische Erhebung von adäquaten bzw. inadäquaten Einstellungen gegenüber Erkrankungsrisiko und Vorsorgemaßnahmen sowie die Erfassung von persönlichen Ressourcen zur Angst-Bewältigung. Außerdem werden lebensgeschichtlich relevante Faktoren, die das Coping-Verhalten beeinflussen, einschließlich der subjektiven Erfahrungen mit der Krebserkrankung innerhalb der Familie, evaluiert. Vor diesem diagnostischen Hintergrund erfolgt die Erörterung der persönlichen Motivation sowie der psychosozialen Implikationen einer Gentestung. Die mit dem Test verbundenen Erwartungen werden thematisiert und in Bezug auf ihren Realitätsgehalt diskutiert. Beispielsweise werden unrealistische Hoffnungen auf eine Objektivierung des persönlichen Erkrankungsrisikos, die der Test nicht leisten kann, herausgearbeitet und problematisiert. Außerdem werden Bedeutung und mögliche Konsequenzen eines positiven Testergebnisses antizipiert. Dies betrifft den konkreten Umgang mit verstärkten Erkrankungsängsten, intensivierten Vorsorgemaßnahmen und Angehörigen, für die in diesem Falle ebenfalls ein genetisch bedingt erhöhtes Erkrankungsrisiko vorliegen kann.

Beratung nach der Gendiagnostik

Bei der Interpretation und Beratung bezüglich einer Genveränderung ist äußerste Sorgfalt angezeigt. Inzwischen sind sehr viele BRCA 1- bzw. BRCA 2-Genveränderungen bekannt, jedoch nicht jede Veränderung ist krankheitsauslösend. Eindeutig krankheitsauslösende Genveränderungen müssen von sogenannten Polymorphismen, d.h. harmlosen Normvarianten der Gensequenz, unterschieden werden. Daneben findet man Genveränderungen, deren Auswirkung zum aktuellen Zeitpunkt nicht bekannt sind. Eventuell müssen weitere Verwandte untersucht werden.
Klinische Entscheidungen sind individuell unter Berücksichtigung psychoonkologischer Aspekte und der Penetranz einer Mutation innerhalb der Familie jeweils nach dem neuesten Kenntnisstand zu treffen. Man muß davon ausgehen, daß sich das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs und Eierstockkrebs von Familie zu Familie je nach der individuellen Mutation im BRCA 1- oder BRCA 2-Gen unterscheidet.
Wenn bei einer Indexpatientin einer Hochrisikofamilie, nicht aber bei der ratsuchenden Angehörigen eine krankheitsauslösende Mutation festgestellt wird, entspricht das Risiko der Ratsuchenden dem der Normalbevölkerung.
Wenn in einer betroffenen Familie keine Mutation im BRCA 1- oder BRCA 2-Gen nachweisbar ist, ist eine genetische Ursache eher unwahrscheinlich, aber nicht völlig auszuschließen. Nicht alle hereditären Mamma-karzinomerkrankungen beruhen auf einer BRCA 1- oder BCRA 2-Mutation. In Familien, in denen gleichzeitig Mamma- und Ovarialkarzinome aufgetreten sind, finden sich in zu 80 Prozent der Fälle BRCA 1- Mutationen. In Familien, in denen ausschließlich zahlreiche Mammakarzinome (> 6 Fälle) aufgetreten sind, finden sich bis zu 60 Prozent der Fälle BRCA 2-Mutationen (5). Dies deutet daraufhin, daß noch andere, bisher unbekannte Gene (BRCA X) an der Entstehung dieser Tumoren beteiligt sein müssen

Konsequenzen der Gendiagnostik: Prävention

Bei der intensivierten Früherkennung von Angehörigen aus Hochrisikofamilien muß berücksichtigt werden, daß das mittlere Erkrankungsalter für das familiäre Mamma-karzinom deutlich niedriger ist als bei sporadischen Fällen. Außerdem steigt das Risiko für ein Ovarialkarzinom bereits ab 45 Jahren deutlich an. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko für andere Tumorerkrankungen, insbesondere für das Kolonkarzinom. Eine bereits an Mammakarzinom erkrankte Frau hat ein mehrfach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines kontralateralen Mammakarzinoms gegenüber einer am sporadischen Karzinom erkrankten Frau. Für die Früherkennung gelten derzeit die unter Tabelle 2 angegebenen Empfehlungen.
Zur Prävention bzw. Prophylaxe können z.Z. Maßnahmen nur individuell empfohlen werden. Die Einnahme von Ovulationshemmern verringert das Risiko sowohl am sporadischen als auch am BRCA-assoziierten Ovarialkarzinom zu erkranken (9). Eine generelle Empfehlung zur Einnahme von Ovulationshemmern kann allerdings aufgrund der unklaren Situation bezüglich des möglicherweise erhöhten Mammakarzinomrisikos nicht gegeben werden.
Die prophylaktische Gabe von Tamoxifen führt zu einer Reduktion der Mammakarzinominzidenz bei Frauen mit erhöhtem Risiko, wahrscheinlich jedoch nicht bei Frauen mit überwiegend genetisch bedingtem Risiko (3, 8, 13).
Die prophylaktische Mastektomie führt zu einer deutlichen Risikoreduktion bei BRCA-Mutationsträgerinnen (6). Es besteht jedoch das Restrisiko einer Tumorentstehung durch verbliebenes Restbrustparenchym. Die Entscheidung zu einer ablativen Maßnahme im Rahmen einer Hochrisikosituation sollte individuell gestellt werden. Aus psychoonkologischer Sicht ist die Antizipation der psychischen Konsequenzen erforderlich, um postoperativen psychischen Symptombildungen präventiv entgegenzuwirken. Vor einer prophylaktischen Mastektomie sollten die Möglichkeiten einer plastisch-rekonstruktiven Chirurgie erörtert werden.

Die prophylaktische beidseitige Ovarektomie führt zu einer signifikanten Risikoreduktion für Mammakarzinom bei BRCA-Mutationsträgerinnen (10). Bezüglich des Nutzens der prophylaktischen Oophorektomie zur Risikoreduktion für Ovarialkarzinom gibt es nur vorläufige Ergebnisse (12). Das Auftreten eines extraovariellen Ovarialkarzinoms kann dadurch nicht vermindert werden. Da die Möglichkeiten der Früherkennung eines Ovarialkarzinoms sehr eingeschränkt sind, hat das National Institute of Health 1995 eine Empfehlung für die prophylaktische Ovarektomie bei Angehörigen von Hochrisikofamilien nach Abschluß der Familienplanung und ab dem 35. Lebensjahr ausgesprochen (7).

Eigene Ergebnisse

In Zusammenarbeit mit weiteren Zentren des Schwerpunktprogrammes "Familiärer Brust- und Eierstockskrebs" der Deutschen Krebshilfe wird am Klinikum in Göttingen seit Februar 1999 eine interdisziplinäre Tumorrisiko-Sprechstunde angeboten. Mit finanzieller Unterstützung des Landes Niedersachsen ist Labor zur Gesamtsequenzierung der BRCA 1- bzw. BRCA 2-Gene eingerichtet worden. Zusätzlich wurde eine Denaturierung-Gradienten-Gel-Elektrophorese (DGGE) als neues Screeningverfahren etabliert.
Die molekularbiologische Untersuchung des BRCA 1- und BRCA 2-Gens wird bei den in Tabelle 1 genannten Voraussetzungen angeboten. Die multizentrische Studie der Deutschen Krebshilfe "Familiärer Brust- und Eierstockkrebs" hat zum Ziel, Aufschlüsse über die Entstehung erblicher Krebsformen zu gewinnen und verbesserte Methoden für die Prävention, die Früherkennung und die Behandlung zu entwickeln.
In Zusammenarbeit von drei Ärztinnen der Klinik für Gynäkologie und der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie sowie des Instituts für Humangenetik wurden bisher 103 Ratsuchende aus 70 Familien betreut. Eine intensivierte Diagnostik für Hochrisikopatienten wird in der Brustsprechstunde des Klinikums Göttingen angeboten. 44 Ratsuchenden mit erhöhtem Risiko wurde eine prädiktive Gentestung und psychoonkologische Betreuung angeboten. Bei 23 Ratsuchenden wurde eine prädiktive Gentestung eingeleitet. Bisher wurden 17 Familien vollständig analysiert. Bei drei Familien wurden sechs krankheitsauslösende Mutationen festgestellt.

Bei drei von insgesamt 26 Ratsuchenden, die die psychosomatische Beratung in Anspruch nahmen, wurden manifeste, bisher unbehandelte Karzinophobien diagnostiziert, die durch Brustkrebserkrankungen innerhalb der Familie ausgelöst worden waren. In diesen Fällen wurde eine psychotherapeutische Behandlung vermittelt. Es handelte sich bei den mit nur einer Ausnahme weiblichen Ratsuchenden typischerweise ansonsten um gesundheitsbewußte Frauen mit regelmäßigem Vorsorge-Verhalten und aktiven Coping-Mechanismen zur Bewältigung der Erkrankungsängste und der erkrankungsbedingten innerfamiliären Belastungen. Die allgemein hohe Akzeptanz und positive Einstellung gegenüber dem psychoonkologisch-psychotherapeutischen Gespräch wurde durch diese persönlichkeitsstrukturellen Ressourcen der Ratsuchenden sicherlich begünstigt.

Schlußbemerkung

Die interdisziplinäre Tumorrisikoberatung bedeutet für die meisten Ratsuchenden eine Möglichkeit, nach oft schwer belastenden und langdauernden Erfahrungen mit der Krebserkrankung innerhalb der Familie, das eigene Erkrankungsrisiko besser einzuschätzen und damit innere Sicherheit wiederherzustellen. Damit wird ein erheblicher Beitrag nicht nur zu einem adäquaten Vorsorgeverhalten, sondern auch zum subjektiven Wohlbefinden der Angehörigen in Krebsfamilien geleistet. Allerdings ist anzumerken, daß der Wunsch nach molekulargenetischer Testung eine aktive Strategie zur Angst-Bewältigung voraussetzt. Angehörige aus Krebsfamilien mit passivem Coping (wie Verleugnung und Verdrängung) werden erfahrungsgemäß erst gar nicht in der Tumorrisiko-Sprechstunde vorstellig. Insofern können diese Frauen der Risikogruppe von den verbesserten diagnostischen Möglichkeiten nicht profitieren. Wir weisen in diesem Zusammenhang auf den besonderen Stellenwert hin, der den in der Primärversorgung tätigen Ärzten bei der Motivierung von Angehörigen in Krebsfamilien zur Wahrnehmung von Beratungs- und Vorsorgemaßnahmen zukommt.

(Die Zahlenangaben in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis.)


Anschrift der federführenden Verfasserin:

Dr. med. Bettina Randelzhofer
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Klinikum der
Georg August Universität Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen


Ansprechpartner:

Universitätsklinikum Göttingen
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Leiter: Prof. Dr. med. Günter Emons
Tumorrisikosprechstunde
(Poliklinik der Frauenklinik)
Dr. med. Hans-Ulrich Pauer
Tel. (05 51) 39 65 11

Institut für Humangenetik
Leiter: Prof. Dr. med. Wolfgang Engel
Dr. med. Ulrike Engel

Klinik für Psychosomatik
Leiter: Prof. Dr. med. Ulrich Rüger
Dr. med. Isa Sammet
Prof. Dr. med. Henning Schauenburg