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nä 10/2013
aktualisiert am: 16.09.2013

Vitamin D 

  cme-fortbildung

Jungbrunnen?

Vitamin D oder: Wozu die Sonne? – CME-Fortbildung zur Labordiagnostik und Therapie


 



Abb. 1


Abb. 2


 

In den letzten Jahren hat das Interesse an Vitamin D deutlich zugenommen. Eine Fülle von wissenschaftlichen und populärwissenschaftlichen Publikationen sowie Gesundheitsratgebern ist zu dem Thema erschienen. Eine seriöse Tageszeitung sah sich veranlasst, auf ihrer Wissenschaftsseite einen Mann bei der Ganzkörperbesonnung abzubilden1. Neben den bekannten Wirkungen auf den Calcium- und Knochenstoffwechsel werden dem Vitamin D weitere gesundheitsförderliche Wirkungen zugeschrieben. Es wird ein weit verbreiteter Vitamin-D-Mangel konstatiert. Eine Erhöhung der Normgrenzen bzw. eine Differenzierung zwischen Vitamin-D-Mangel, Vitamin-D-Insuffizienz und optimalen Werten animiert zu einem allgemeinen laborchemischen Screening.

Das Screening wird teilweise als Individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) angeboten. Aber die Erbringung der entsprechenden Laborleistungen zu Lasten der GKV ist ebenfalls stark (exponentiell) angestiegen. Die jährliche Steigerungsrate beträgt im Mittel 33 Prozent (Abbildung 1). Die Verordnungen von Vitamin-D-Präparaten zu Lasten der GKV sind nur gering angestiegen. Der überwiegende Teil der Vitamin-D-Supplemente wird privat gekauft, da sie als rezeptfreie Medikamente Erwachsenen nur für die in der Anlage I der Arzneimittel-Richtlinien genannten Ausnahmeindikationen auf Kassenrezepten verordnet werden dürfen.

Eine ähnliche Entwicklung gibt es in anderen Ländern. Sie wird von kritischen Stimmen begleitet2. Für einen großen Teil der mit Vitamin-D-Insuffizienz in Verbindung gebrachten Erkrankungen liegen nur Daten über Assoziationen in Beobachtungsstudien vor. Diese haben oft widersprüchliche Ergebnisse. Andere wichtige Einflussfaktoren wurden mangelhaft erfasst. Die Frage nach dem Nutzen einer mehr oder weniger hoch dosierten Vitamin-D-Supplementation lässt sich mit Hilfe der Beobachtungsstudien nicht klären. Selbst bei der Assoziation zu osteoporotischen Frakturen gibt es offene Fragen.

Für diesen Fortbildungsartikel soll aus dem riesigen Informationsangebot Nützliches und Gesichertes herausgefiltert werden. Die Thematik reicht von der Biochemie über die Physiologie, Pathophysiologie, Laborchemie und Epidemiologie bis hin zu klinischen Studien. Die Besonderheiten, die sich für die pharmakologische Beeinflussung des Calcium-, Phosphat- und Knochenstoffwechsels im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen ergeben, können hier nicht erörtert werden.

Biochemie


Vitamin D ist eigentlich kein Vitamin, da es im menschlichen Körper gebildet werden kann. Im Allgemeinen wird der Vitamin-D-Bedarf überwiegend endogen durch die Bildung in der Haut gedeckt und nur zu einem kleinen Teil aus der Nahrung. Nur wenige Nahrungsmittel enthalten von Natur aus in nennenswertem Umfang Vitamin D, vor allem Leber, Fisch, Eigelb, Butter und Käse.

Für die Bildung von Vitamin D in der Haut aus 7-Dehydrocholesterin, dem letzten Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese wird die UV-B-Strahlung des Sonnenlichts benötigt3. Durch Photolyse des B-Rings entsteht nicht-enzymatisch ein Secosteroid, Vitamin D3 (Abbildung 2). Vitamin D2 wird trotz der Unterschiede in der Seitenkette im Körper wie Vitamin D3 verstoffwechselt. Im Folgenden werden mit "Vitamin D" jeweils beide Komponenten angesprochen. Vitamin D und seine Metaboliten einschließlich der hormonell aktiven Form sind stark lipophil. Sie liegen im Blutplasma fast vollständig proteingebunden vor, überwiegend an das Vitamin D bindende Protein (DBP), daneben auch an Albumin. Die Aufnahme von Vitamin D3 in die Zirkulation hält nach einer kurzen Sonnenexposi­tion mehrere Stunden an.

Die Verteilung von Vitamin D im Organismus und ihre Kinetik sind nicht restlos aufgeklärt. Neu gebildetes und mit der Nahrung aufgenommenes Vitamin D wird teilweise unverändert mit der Galle ausgeschieden22. Ein weiterer Anteil wird im Fettgewebe, der Leber und der Muskulatur gespeichert4 und bei sinkenden Plasmakonzentrationen wieder abgegeben.

Vitamin D hat selber keine biologischen Wirkungen. Es ist die Vorstufe des Hormons 1a,25-Dihydroxy-Vitamin D. Für die Aktivierung sind zwei durch Enzyme des Cytochrom P450 (CYP) Systems katalysierte Hydroxylierungsschritte erforderlich5. Zunächst erfolgt in der Leber die Hydroxylierung an der Position 25 durch die mikrosomale CYP2R1. Es entsteht 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D).

25(OH)D ist der wichtigste zirkulierende Vitamin-D-Metabolit. Es wird in der Niere durch die 1a-Hydroxylase (CYP27B1) in die hormonell aktive Form 1a,25(OH)2D umgewandelt. Dieser Schritt unterliegt einer Regulierung durch Parathormon, Calcium, Phosphat und FGF-23 (fibroblast growth factor 23 - ein in Knochenzellen gebildetes Peptidhormon, das bei der Regelung des Phosphathaushaltes beteiligt ist). Parathormon steigert die Synthese von 1a,25(OH)2D. Calcium, Phosphat, und FGF-23 wirken hemmend5.

Das 1a,25(OH)2D abbauende Enzym ist CYP24A1. CYP24A1 wird unter anderem durch Calcitonin, aber auch durch 1a,25(OH)2D selber induziert. Das scheint ein zusätzlicher Schutzmechanismus vor einem übermäßigen Anstieg des 1a,25(OH)2D-Spiegels bei erhöhter Verfügbarkeit der Vorstufe 25(OH)D zu sein. Die Inaktivierung beginnt mit einer Hydroxylierung in Position 24. In vier sequentiellen durch dasselbe Enzym katalysierten Oxidationsschritten entsteht aus 1a,25(OH)2D3 die stärker wasserlösliche, biliär ausgeschiedene Calcitroinsäure6. CYP24A1 katalysiert auch den Abbau von 25(OH)D3 zu 1-Desoxycalcitroinsäre. Somit induziert 1a,25(OH)2D nicht nur seinen eigenen Abbau, sondern begrenzt auch die Verfügbarkeit seiner Vorstufe.

Physiologie

Die wesentliche physiologische Funktion der hormonell aktiven Form von Vitamin D ist die Regelung der Konzentrationen des ionisierten Calciums und des anorganischen Phosphats in der extrazellulären Flüssigkeit. Eine hohe Präzision der Regelung des extrazellulären Calciumspiegels ist für die Funktion von Calcium als intrazellulärer Botenstoff in fast allen Zellen erforderlich. Abweichungen machen sich besonders in Nerven- und Muskelzellen als übererregbarkeit bei Hypocalciämie und reduzierter Erregbarkeit bei Hypercalciämie bemerkbar. Auch für extrazellulär ablaufende enzymatische Reaktionen wie die Blutgerinnungskaskade wird Calcium als Cofaktor in einem definierten Konzentrationsbereich benötigt.

Darüber hinaus muss das Produkt aus den Konzentrationen von Calcium und Phosphat nahe an der Sättigungsgrenze gehalten werden. Das ermöglicht die Mineralisation von neu gebildetem Knochengewebe durch die Anlagerung an die Knochengrundsubstanz sowie die Bildung und das Wachstum von Hydroxylapatitkristallen. Das Konzentrationsprodukt muss in dem Rahmen bleiben, der die Verhinderung von ektopen Verkalkungen durch Kristallisationsinhibitoren (Citrat, ATP, Pyrophosphat, Glycosaminoglykane und spezielle Proteine) zulässt7.

1a,25(OH)2D reguliert die Calciumbilanz des Organismus durch eine Steigerung der Absorption aus der Nahrung und der tubulären Rückresorption in der Niere. Die obligaten Calciumverluste über die Haut (Haare, Nägel, Schweiß und abschilfernde Zellen), den Darm (Sekrete und abgeschilferte Zellen) und die Niere betragen 240 bis 300 mg pro Tag. Sie müssen durch eine nutritive Calciumzufuhr ausgeglichen werden. Das mit der Nahrung aufgenommene Calcium wird normalerweise zu 25 bis 30 Prozent absorbiert. Die Absorption kann auf maximal 60 Prozent gesteigert werden.

Bei niedriger Calciumzufuhr kommt es zu einer verstärkten Ausschüttung von Parathormon, einem Abfall des Phosphatspiegels und Aktivierung von Vitamin D. 1a,25(OH)2D induziert in Verbindung mit dem reduzierten Phosphatspiegel die Knochenresorption. Knochensubstanz dient bei negativer Calciumbilanz als Reserve zur Aufrechterhaltung des Calciumspiegels.

Die hormonale Wirkung von 1a,25(OH)2D wird über einen nukleären Rezeptor (VDR) vermittelt. VDR kommt in verschiedenen Organen vor und kann die Expression zahlreicher Gene regulieren, die nur zu einem kleinen Teil in Bezug zur Calciumhomöostase stehen. Da viele Organe auch über die Möglichkeit der Aktivierung von Vitamin D durch 1a-Hydroxylasen verfügen wird eine parakrine Funktion von 1a,25(OH)2D vermutet. Dazu gehört beispielsweise die proliferationshemmende Wirkung auf Keratinozyten, die bei der topischen Behandlung der Psoriasis mit dem Vitamin-D-Analog Calcipotriol genutzt wird8.


Pathophysiologie


Ein ausgeprägter Vitamin-D-Mangel führt zum Versagen der Regulation des Calcium- und Phosphathaushalts. Mangels Substrat kann in der Niere nicht ausreichend 1a,25(OH)2D gebildet werden. Die klassischen Krankheitsbilder des Vitamin-D-Mangels sind Rachitis und Osteomalazie. Es handelt sich um Störungen der Mineralisation der im Rahmen des Knochenwachstums bzw. der physiologischen Knochenumbauprozesse neugebildeten Knochengrundsubstanz (Osteoid). Zunächst kann bei Vitamin-D-Mangel der Plasma-Calcium-Spiegel bei erniedrigtem Phosphat aufrechterhalten werden. Das Calcium-Phosphat-Produkt liegt jedoch so weit im löslichen Bereich, dass die Anlagerung an Hydroxylapatit-Kristallisationskeime verzögert ist. In schweren Fällen mit weitgehend fehlendem Vitamin-D-Hormon wird die Calcium-Reserve des Knochens nicht ausreichend mobilisiert. Das Plasmacalcium sinkt unter das für die Aufrechterhaltung neuromuskulärer Funktionen erforderliche Minimum und es kommt zur hypocalciämischen Tetanie (typisch: Carpopedalspasmen)9.

Zum Krankheitsbild der Rachitis gehören eine motorische Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypotonie und Deformierungen des wachsenden Skeletts, typischerweise eine Verdickung der Handgelenke und Verkrümmungen der langen Extremitätenknochen. Die radiologischen Charakteristika sind verbreiterte Epiphysenfugen und becherförmig aufgetriebene Metaphysen mit unregelmäßigen Konturen11. Bei Säuglingen kann primär eine hypocalciämische Symptomatik mit Krampfanfällen, Tetanien und apnoischen Episoden auftreten10.

Zur Osteomalazie kommt es in Folge eines Vitamin-D-Mangels nach Abschluss des Skelettwachstums. Eine Osteomalazie macht sich mit Knochenschmerzen und einer proximalen Muskelschwäche bemerkbar. Radiologisch finden sich in fortgeschrittenen Fällen ein reduzierter Mineralgehalt des Knochens und Pseudofrakturen (Loosersche Umbauzonen - vor allem im Schenkelhals, Schambein und den Rippen)11.

Sonne oder Supplement


Der Vitamin-D-Bedarf wird bei Säuglingen und Kleinkindern nicht mit ausreichender Sicherheit über die Sonnenexposition und die Ernährung abgedeckt. Daher wird eine generelle Vitamin-D-Supplementation mit 400 E pro Tag in den ersten 12 Monaten empfohlen. Die hierzulande von März bis Oktober zwischen 12 und 15 Uhr vorherrschende Intensität der Sonneneinstrahlung und die üblichen Sonnenexpositionsgewohnheiten (Exposition eines Viertels der Körperoberfläche, das entspricht Gesicht, Händen und Teilen von Armen und Beinen für 5 bis 25 Minuten täglich ohne Sonnenschutzmittel) gelten für die Vitamin-D-Versorgung der übrigen Bevölkerung als ausreichend (s. Tabelle). Eine Anreicherung von Lebensmitteln mit Vitamin D ist in Deutschland rechtlich nicht zulässig (Ausnahme: Margarine). Der Bedarf in den Wintermonaten wird durch die Speicherung von Vitamin D im Körper gedeckt. Für die Auffüllung der Speicher ist die Zahl der Tage mit Sonneneinwirkung wichtiger als die Zeitdauer der einzelnen Episoden. Die wichtigsten Einflüsse sind die Bekleidungsgewohnheiten und die häufig mit einem bewegungsarmen Lebensstil einhergehende Vermeidung von Aufenthalten im Freien.

Die potentielle Kanzerogenität der für eine ausreichende Vitamin-D-Bildung erforderlichen UV-B-Exposition gilt als vernachlässigbar13. Die zur Hautkrebsvorbeugung empfohlenen Beschränkungen der Sonnenexposition müssen die ausreichende Vitamin-D-Bildung nicht beeinträchtigen51. Dennoch gehen Empfehlungen für die Vitamin-D-Zufuhr häufig von einer minimalen Sonnenexposition und daher einer rein exogenen Versorgung aus, beispielsweise die im Anhang 1 der online-Version dieses Artikels dargestellten Referenzwerte (Dietary Reference Intakes) des Institute of Medicine (IOM)26.

Zu viel des Guten?

Die sichere Dosierungsbreite von Vitamin D ist recht groß. Das beruht zum einen darauf, dass der Organismus über eine große Kapazität zur Abpufferung einer gesteigerten Zufuhr (hohe Vitamin-D-Bindungskapazität im Plasma und Speicherung im Fett- und in anderen Geweben) verfügt. Außerdem handelt es sich um eine inaktive Vorstufe. Sowohl die Umwandlung in das hormonell aktive 1,25(OH)2D als auch dessen Abbau unterliegen einer Steuerung, die einer Vitamin-D-Intoxikation entgegenwirkt. Durch sehr hohe Zufuhr von Vitamin D kann es dennoch zu Intoxikationen mit ausgeprägten und lang anhaltenden Hypercalciämien kommen14. über Vitamin-D-Intoxikationen durch Herstellungsfehler und irreführende Beschriftung von Supplementen wurde berichtet15. Bei der Anwendung 1-hydroxylierter Vitamin-D-Analoga wird die physiologische Kontrolle umgangen. Daher sind Hypercalciämien nur durch Kontrollen des Calciumspiegels und Dosisanpassungen zu vermeiden

Dauer der Dauer der
 SonnenlichtbestrahlungSonnenlichtbestrahlung
 bei Hauttyp I/II (helle bis bei Hauttyp III
 sehr helle Hautfarbe,(mittlere Hautfarbe,
hellrotes oder blondes dunkle Haare, braune
 Haar, blaue oder grüne Augen)
 Augen)
März bis Mai10 bis 20 Minuten 15 bis 25 Minuten
Juni bis August5 bis 10 Minuten 10 bis 15 Minuten 
September bis Oktober10 bis 20 Minuten 15 bis 25 Minuten

Tabelle: Dauer der zur körpereigenen Vitamin D-Bildung (vom Robert-Koch-Institut und anderen) empfohlenen Sonnenlichtexposition bei verschiedenen Hauttypen in Abhängigkeit von der Jahreszeit (am Vormittag von 10 bis 12 Uhr und am Nachmittag von 15 bis 18 Uhr kann die Dauer der Sonnenlichtbestrahlung verdoppelt werden)12:

Das Labor

Für die labormedizinische Erfassung eines Vitamin-D-Mangels oder einer Vitamin-D-Intoxikation wird im allgemeinen die 25(OH)D-Bestimmung genutzt, da dieses Zwischenprodukt in 500 bis 1000-fach höherer Konzentration als 1a,25(OH)2D vorliegt und weil der Spiegel nicht der Feinjustierung zur Regulierung des Calciumspiegels unterliegt. Laut EBM ist die Abrechnung der "25-Hydroxy-Cholecalciferol (Vitamin D)"-Bestimmung mittels Immunoassay möglich. In Ländern, in denen Vitamin D2 für Supplemente oder eine Lebensmittelanreicherung verwendet wird, ist eine Messung wünschenswert, die 25(OH)D3 und 25(OH)D2 gleichermaßen erfasst. Da in Deutschland Vitamin D2 kaum in Arzneimitteln (Ausnahme: Frubiase®) oder Supplementen vermarktet wird, wäre die Messung von 25(OH)D3 ausreichend. Viele Tests erfassen im Interesse der internationalen Anwendbarkeit auch 25(OH)D2. Eine Störung der Testergebnisse ist durch zirkulierende inaktive Vitamin-D-Isomere und -Metaboliten möglich16.

In Vergleichsstudien der verfügbaren Messmethoden fallen erhebliche Abweichungen der Messergebnisse vom Zielwert auf17. Diese Abweichungen beruhen zum Teil auf einer fehlenden Kalibrierung der Messmethoden. Aber auch bei Verwendung methodenspezifischer Referenzwerte kommt es mit einer nicht tolerablen Häufigkeit zu Fehlklassifikationen der Proben. Als Beispiel wird im Anhang 2 (online) die Auswertung eines freiwilligen Ringversuchs dargestellt.

Bei der labormedizinischen Abklärung von Symptomen, die auf Rachitis, Osteomalazie oder Hypocalciämie hinweisen, stehen Bestimmungen von Calcium, Phosphat, alkalischer Phosphatase und Parathormon im Vordergrund. Die typische Laborkonstellation des manifesten Vitamin-D- Mangels ist der sekundäre Hyperparathyreoidismus mit einem Abfall des Serumphosphats. In ausgeprägteren Fällen kommt es zu einem Anstieg der alkalischen Phosphatase und schließlich zum Abfall des Calciums. Bei einer derartigen Konstellation ist eine Bestimmung von 25(OH)D zur Sicherung oder zum Ausschluss eines ursächlichen Vitamin-D-Mangels angezeigt. Bei der Abklärung eines rachitischen Krankheitsbildes mit normwertigem oder hohem 25(OH)D ermöglicht die ergänzende Bestimmung von 1,25(OH)2D die Diagnose einer Vitamin-D-abhängigen Rachitis (1-Hydroxylase-Mangel mit niedrigem 1,25(OH)2D) oder einer Vitamin-D-resistenten Rachitis (Vitamin-D-Rezeptordefekt mit hohem 1,25(OH)2D). Eine weitere Indikation für die differenzierte Vitamin-D-Labordiagnostik ist die Abklärung einer Hypercalciämie nach Ausschluss der weitaus häufigeren Ursachen - primärer Hyperparathyreoidismus und paraneoplastische Hypercalciämie. Bei normalem oder niedrigem 25(OH)D kann ein erhöhtes 1,25(OH)2D beispielsweise auf die Verursachung der Hypercalciämie durch eine granulomatöse Erkrankung (Sarkoidose und andere) hinweisen18.

Was ist eigentlich normal?


Einem sinnvollen laborchemischen Screening auf latenten Vitamin-D-Mangel bei asymptomatischen Personen steht neben den Schwierigkeiten einer exakten Messung die fehlende Festlegung eines aussagefähigen Normbereiches entgegen19. Bei 25(OH)D handelt es sich um ein für die stringent geregelte Bildung eines Hormons erforderliches Substrat. Der wünschenswerte Bereich wäre somit derjenige, der jederzeit die Bildung der erforderlichen Menge 1,25(OH)2D ermöglicht. Die enterale Calciumresorption als Parameter der Wirkung von 1,25(OH)2D bleibt bis zu 25(OH)D-Spiegeln von 20 nmol/l erhalten20. Bei manifester Rachitis liegen die Spiegel im Allgemeinen unter 10 nmol/l21. Anhang 3 (online) enthält eine Gegenüberstellung unterschiedlich definierter Referenzbereiche.

25(OH)D hat eine Plasmahalbwertszeit von 2 Wochen. Bei Berücksichtigung der Wiederauffüllung aus gespeichertem Vitamin D beträgt die funktionelle Ganzkörperhalbwertszeit 2 bis 3 Monate22, so dass Schwankungen im Tagesverlauf, beispielsweise durch Sonnenexposition, eher gering sind. Im Jahresverlauf ist mit einem Anstieg im Verlauf des Sommers23 zu rechnen. Der sommerliche Normalbereich müsste so hoch angesetzt sein, dass eine ausreichende Bildung von Speichern für den Winter möglich ist, dürfte dann aber nicht für die Beurteilung der im Winter gemessenen Werte herangezogen werden.

Auch individuelle Faktoren spielen eine Rolle. An erster Stelle steht das durch den Lebensstil (und den Wohnort) bedingte unterschiedliche Ausmaß der Sonnenexposition. Außerdem wird beobachtet, dass Adipöse im Durchschnitt niedrigere 25(OH)D-Spiegel (21 ng/ml im Vergleich zu 23,9 ng/ml24) haben, ohne dass sich daraus direkt negative gesundheitliche Konsequenzen ableiten lassen25. Osteoporotische Frakturen sind bei Adipösen eher seltener. Nach Gewichtsabnahme steigt 25(OH)D im Blut vorübergehend an26. Eine Supplementierung kann im Kontext bariatrisch-chirurgischer Eingriffe mit konsekutiver Malabsorption notwendig sein27.

Auch die physiologische Relevanz niedrigerer 25(OH)D-Spiegel bei ethnisch dunkelhäutigen Personen ist bislang nicht ausreichend geklärt. Afroamerikaner haben trotz niedrigerer 25(OH)D-Spiegel eine bessere Calciumbilanz, eine höhere Knochendichte und weniger Hüftfrakturen als Weiße28.

Normvarianten (Polymorphismen) in mindestens 3 Genen beeinflussen über ihre Genprodukte den 25(OH)D-Spiegel: am stärksten ist der Einfluss des Vitamin-D-bindenden Plasmaproteins (DBP), daneben spielen die 25-Hydroxylase CYP2R1 und die 7-Dehydrocholesterol-Reduktase eine Rolle29. Bislang lässt sich für die deutsche Bevölkerung im Alter von 35 bis 65 nur ein Drittel der individuellen Varianz der 25(OH)D-Spiegel aus den bekannten Einflussfaktoren erklären30.

Gesunde Knochen


Die Bedeutung von Vitamin D für die Knochengesundheit ist unumstritten. Fraglich ist, ob Vitamin D über die Vermeidung von Rachitis und Osteomalazie hinaus einen Beitrag zur Verhütung osteoporotischer Frakturen leisten kann. In epidemiologischen Untersuchungen wurde wiederholt eine Assoziation von niedrigen 25(OH)D-Spiegeln mit Hüftfrakturen berichtet und durch eine Metaanalyse mit Einschluss von Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Kohortenstudien bestätigt31. Es ist jedoch nicht auszuschließen, dass ein niedriger 25(OH)D-Spiegel ein unspezifischer Marker für einen reduzierten allgemeinen Gesundheitszustand ("frailty") ist, der auch als Komponente des Frakturrisikos angesehen werden kann. Auch Krankenhauspatienten ohne Fraktur haben eher niedrige 25(OH)D-Spiegel31.

Eine Metaanalyse der randomisierten kontrollierten Studien, die den Effekt einer Vitamin-D-Monotherapie im Vergleich zu Placebo untersuchten, zeigte eine (nicht signifikant) höhere Inzidenz von Hüftfrakturen unter Vitamin-D-Gabe. Das Ergebnis war unabhängig von einer gleichzeitigen Calcium-Supplementation (sofern sie in beiden Studienarmen erfolgte), der Vitamin-D-Dosierung (< oder  800 E pro Tag), dem Applikationsweg (intramuskulär oder oral), der Wohnsituation (Heim oder Häuslichkeit) oder der Studienqualität31.

Eine weitere Metaanalyse wurde auf der Ebene der individuellen Patientendaten durchgeführt und ergab, dass Vitamin D alleine in Dosierungen von 400 bis 800 E täglich Frakturen nicht wirksam verhindert. Die Kombination mit Calcium war dagegen wirksam (Hüftfrakturen wurden signifikant um 8 Prozent reduziert)32. Mehr Beachtung hat die 2012 veröffentlichte Analyse individueller Patientendaten von Bischoff-Ferrari und anderen33 gefunden, für die nachträglich versucht wurde, die gesamte Vitamin-D-Zufuhr der einzelnen Studienteilnehmer zu ermitteln. Diese Analyse ist wegen des Ausschlusses einer großen Studie mit negativem Ergebnis und der nachträglichen Festlegung von Subgruppen36 mit Vorsicht zu interpretieren. Die Schlussfolgerung, dass eine (30-prozentige) Reduktion von Hüftfrakturen nur durch hochdosierte Vitamin-D-Zufuhr möglich sei33, stützt sich wesentlich auf eine Studie, in der die fixe Kombination von 800 E Vitamin D und 1,2 g Calcium pro Tag bei gehfähigen Bewohnerinnen von Seniorenwohnanlagen und Pflegeheimen mit einem mittleren Alter von 84 Jahren mit Placebo verglichen wurde34. Die übertragbarkeit auf andere Patientengruppen und eine alleinige Vitamin-D-Supplementation ist nicht belegt.

Der Nutzen einer kombinierten Vitamin-D- und Calcium-Supplementation ist nur für Heimbewohner(innen) im hohen Alter belegt35. Für jüngere Personen und zu Hause lebende postmenopausale Frauen wird von der amerikanischen Preventive Services Task Force nach einer Auswertung der aktuellen Datenlage im Hinblick auf die Frakturprävention keine generelle Empfehlung gegeben36. Die Notwendigkeit einer optimierten Versorgung mit Vitamin D (und Calcium) für Patienten, deren Osteoporose medikamentös (beispielsweise mit Bisphosphonaten) behandelt wird, oder die durch eine Glucocorticoid- oder antiepileptische Therapie frakturgefährdet sind, ist davon nicht berührt.

Sturzvermeidung


Der unsicheren Datenlage bezüglich der Frakturpräven­tion durch Vitamin D wird häufig die vermeintlich besser gesicherte Sturzprophylaxe gegenübergestellt. Auch bezüglich der Sturzprävention beschränkt sich die Evidenz im Grunde auf die Kombination mit Calcium bei älteren Heimbewohnerinnen37. Bei zu Hause lebenden über 65-jährigen fand das 2012 aktualisierte Cochrane-Review (die umfassendste publizierte Metaanalyse) insgesamt keinen Effekt von Vitamin D auf die Sturzhäufigkeit. In einer Untergruppe von 4 kleineren Studien wurden nur Patienten mit niedrigen 25(OH)D-Ausgangswerten eingeschlossen (3 Prozent aller Patienten der Metaanalyse). Für diese wurde eine Reduktion des Sturzrisikos ermittelt38. In zwei dieser Studien war ein Verzerrungsrisiko durch die retrospektive Erfassung von Sturzereignissen gegeben. Somit ist der Zusammenhang auch für diese Untergruppe nicht sicher geklärt. Insgesamt sollten für die Sturzprävention andere Maßnahmen im Vordergrund stehen bzw. weiter evaluiert werden. Diese reichen von physischem Training, Beseitigung von Stolperfallen, verbesserter Beleuchtung, Reduzierung zentralnervös und orthostatisch beeinträchtigender Medikation bis zur gegebenenfalls auch operativen Verbesserung des Visus und Schrittmacherimplantation bei vorliegender Indikation39.

Nur Gutes


In den letzten Jahren werden dem Vitamin D zahlreiche gesundheitsförderliche Effekte zugeschrieben, die über seine Rolle für die Knochengesundheit hinausgehen. Als Wirkmechanismus wird die lokale Bildung von 1,25(OH)2D mit parakriner Wirkung in zahlreichen Organen diskutiert. Da diese Effekte keiner der 1,25(OH)2D-Bildung in der Niere vergleichbaren Feinregulierung unterliegen, sondern substratgesteuert zu sein scheinen, wird postuliert, dass sie eher bei höheren 25(OH)D-Spiegeln zum Tragen kommen. Das würde auch für die bislang nur in vitro und tierexperimentell nachweisbare knochenanabole Vitamin-D-Wirkung40 gelten. Der Normalbereich oder der optimale Bereich des 25(OH)D-Spiegels wird dementsprechend nach oben verschoben. Die Evidenz für einen klinischen Nutzen einer an diesem Zielbereich orientierten Vitamin-D-Versorgung ist jedoch nach wie vor unzureichend. Im Folgenden wird insbesondere auf aktuelle Publikationen zu kardiovaskulären Erkrankungen und zur Krebsprävention eingegangen. Eine Liste weiterer möglicherweise Vitamin-D-abhängiger Erkrankungen ist im Anhang 4 (online) aufgeführt.

Eine Metaanalyse prospektiver Beobachtungsstudien zum Zusammenhang zwischen 25(OH)D-Spiegeln und kardiovaskulären Erkrankungen fand für den Konzentrationsbereich zwischen 20 und 60 nmol/l eine annähernd lineare negative Korrelation mit Herzinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulären Todesfällen, die einer Zunahme zwischen 3 und 5 Prozent bei einem Unterschied des 25(OH)D-Spiegels von 25 nmol/l entsprach41. Metaanalysen randomisierter Studien zur Vitamin-D-Supplementation, in denen kardiovaskuläre Erkrankungen als sekundäre oder Sicherheitsendpunkte erfasst wurden, fanden jedoch keine signifikante Senkung des Risikos durch Vitamin D42,43.

Für die Inzidenz von Malignomen insgesamt zeigen epidemiologische Studien keine durchgängigen Assoziation zum 25(OH)D-Spiegel. Am ehesten wurden kolorektale Karzinome mit Vitamin-D-Insuffizienz in Verbindung gebracht44. Kontrollierte Supplementationsstudien haben jedoch bisher keine konsistenten Hinweise auf eine Senkung der als sekundärer Endpunkt oder Sicherheitsparameter erfassten Malignominzidenz insgesamt oder die kolorektalen Karzinome erbracht45. Diese Einschätzung wird in aktuellen übersichtsarbeiten zu Rolle von Vitamin D in der Prävention von kolorektalen46 und Mammakarzinomen47 bestätigt.

Da die Verteilung der Genvarianten, die den 25(OH)D-Spiegel beeinflussen, als zufällig anzusehen ist (sogenannte Mendelsche Randomisierung), kann aus den Korrelationen zwischen dem Genotyp, gemessenen 25(OH)D-Spiegel und einem klinischen Ereignis auf die Kausalität geschlossen werden. Aktuell wurden zwei derartige Studien publiziert, die nahe legen, dass niedrige 25(OH)D-Spiegel nicht ursächlich zu Herzinfarkten und Schlaganfällen48 bzw. Krebserkrankungen49 (mögliche Ausnahme: Mammakarzinom) beitragen.

Die Zukunft


Vielfach wird eingewandt, dass die bisher in randomisierten Studien eingesetzten Vitamin-D-Dosierungen zu niedrig waren, um den 25(OH)D-Spiegel in den optimalen Bereich anzuheben, von dem positive Effekte auf kardiovaskuläre Erkrankungen, Malignome und andere Erkrankungen erhofft werden. Studien mit höheren Dosierungen werden zur Zeit durchgeführt. An dieser Stelle sei die mit staatlichen Mitteln finanzierte VITAL Studie erwähnt, in der mit einem 2x2 faktoriellen Studienplan in den USA doppelt blind die Wirkung sowohl von Vitamin D in der Dosierung von 2000 E pro Tag als auch von Omega-3-Fettsäuren (1 g pro Tag) jeweils im Vergleich zu Placebo untersucht wird50. Es werden 20 000 Personen ohne kardiovaskuläre Erkrankungen oder Malignome in der Anamnese (Männer ab 50, Frauen ab 55 Jahren) randomisiert. Die vorgesehene mittlere Behandlungsdauer beträgt 5 Jahre. Primäre Endpunkte sind die Malignominzidenz und kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskuläre Todesfälle). Daneben werden eine große Anzahl von sekundären Endpunkten und in einer großen Stichprobe auch Labordaten erfasst.

Das Ziel derartiger Studien ist die überprüfung der derzeit öffentlich empfohlenen täglichen Vitamin-D-Zufuhr. Sollte sich herausstellen, dass eine höhere Vitamin-D-Aufnahme gesundheitsförderlich und risikoarm ist, so würde sich beispielsweise eine Erhöhung der maximal zulässigen täglichen Dosierung für die als Nahrungsergänzungsmittel vertriebenen Vitamin-D-Supplemente und für rezeptfreie Vitamin-D-Präparate (derzeit 1000 E) anbieten. Die Deckung des erhöhten Bedarfs durch Sonnenexposition könnte wegen der Steigerung des Hautkrebsrisikos nicht empfohlen werden51. Es wäre eine politische Entscheidung, eine Vitamin-D-Anreicherung von Lebensmitteln zu erlauben oder vorzuschreiben.

Fazit


Solange besser gesicherte Daten zur Verursachung von Krankheiten durch "suboptimale" 25(OH)D-Spiegel und zum Nutzen einer erhöhten Vitamin-D-Zufuhr nicht vorliegen, ist ein mehr oder weniger gezieltes Screening durch 25(OH)D-Bestimmung nicht sinnvoll. Die Unwägbarkeiten bei der Befundinterpretation reichen von der Ungenauigkeit der Messmethode über die individuelle Variabilität ohne pathogenetische Bedeutung (aufgrund genetischer und lebensstilbezogener Faktoren sowie durch Komorbiditäten) bis zur Unsicherheit bei der Festlegung des Norm- oder Zielbereiches. Nicht zuletzt werden sich die propagierten erhöhten Zielbereiche mit den zur Vorbeugung eines Vitamin-D-Mangels zugelassenen Dosierungen in vielen Fällen nicht erreichen lassen. Eine breite off label Anwendung ist bei der gegebenen Datenlage nicht zu rechtfertigen.

Als IGeL angebotene 25(OH)D-Bestimmungen sind fragwürdig. Sie stellen am ehesten einen Beitrag zur Epidemie der überdiagnostik52 dar. Es wird kaum möglich sein, dem Patienten eine nachvollziehbare und belegbare Aufklärung über seinen potentiellen gesundheitlichen Nutzen anzubieten und aus dem Befund eine schlüssig begründbare gesundheitsbezogene Konsequenz abzuleiten.

Auch ohne Laboruntersuchungen ist es in der Regel möglich, durch eine anamnestische Erfassung des Lebensstils das Risiko eines der Knochengesundheit abträglichen Vitamin-D-Mangels zu erfassen und daraus individuelle Empfehlungen für die prophylaktische Einnahme von Supplementen abzuleiten. Älteren Heimbewohnerinnen kann im Hinblick auf den Beitrag zur Sturzprävention generell die Vitamin-D- und Calcium-Supplementation zu empfohlen werden.

Ereignisrate
KriteriumPunkteRisikoScoreDKATRIA
CCardiale Insuffizienz1niedrig01,240,37
HHypertonus,
 auch behandelt1mittel13,561,19
AAlter ab 751mittel/hoch25,402,54
DDiabetes mellitus1hoch39,893,89
SSchlaganfall/TIA2hoch413,706,34
hoch512,57 
hoch617,17 

Tabelle: Kriterien des CHADS2-Scores (19) und Raten embolischer Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei nicht antikoagulierten Patienten mit nicht-valvulärem VHF. DK: zehnjährige bevölkerungsbezogene dänische Studie (20); ATRIA: sechsjährige Beobachtung einer kalifornischen Versichertenkohorte (21)



Die hochgestellten Ziffern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das sich zusammen mit den Anhängen in der online-Version dieser Fortbildung unter http://www.kvn.de in der Rubrik Praxis/Fortbildung/cme-Fortbildung und unter http://www.aekn.de/fortbildung/aktuelle-themen/cme-online findet.



Verfasser/in:
Dr. med. Rainer Burkhardt
Beratender Arzt der KVN-Bezirksstelle Oldenburg




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Auf der folgenden Seite finden Sie die für die Teilnahme an der Fortbildung zu beantwortenden Fragen. Teilnehmer mit mindestens neun richtigen Antworten bekommen drei Fortbildungspunkte, Teilnehmer mit sieben oder acht richtigen Antworten bekommen zwei Fortbildungspunkte. Die Teilnahme ist auch online möglich. Einsendeschluss ist der 30. November 2013. Eine Gutschrift der Fortbildungspunkte durch die KVN erfolgt bei korrekter und lesbarer Angabe der EFN nach Einsendeschluss. Die richtigen Antworten werden unter http://www.kvn.de in der Rubrik Praxis/Fortbildung/cme-Fortbildung und im niedersächsischen ärzteblatt veröffentlicht.




1 Vitamin D
a wird enzymatisch in der Leber aus Cholesterinvorstufen synthetisiert
b wird in der Haut durch Photolyse des B-Rings von Dehydrocholesterin gebildet
c kommt in fast allen Nahrungsmitteln in großer Menge vor
d kommt nur in roh verzehrten pflanzlichen Nahrungsmitteln vor
e wird in Deutschland einer Vielzahl von Nahrungsmitteln hinzugefügt

2 Vitamin D
a ist ein obligater Kofaktor der Blutgerinnung
b fungiert als intrazellulärer Botenstoff
c ist die Vorstufe eines Hormons
d kann im menschlichen Körper nicht gespeichert werden
e ist ein nebenwirkungsfreies Naturheilmittel

3 1,25-Dihydroxy-Vitamin D
a kann nur aus dem mit der Nahrung aufgenommenen Vitamin D2 gebildet werden
b ist das renal ausgeschiedene Abbauprodukt von Vitamin D
c wird ausschließlich in den Inselzellen des Pankreas gebildet
d regelt den Kaliumspiegel im Blut
e ist die hormonell aktive Form von Vitamin D

4 Als Folge eines ausgeprägten Vitamin-D-Mangels kann es zu der folgenden Laborauffälligkeit kommen:
a Hypocalciämie
b Hyperkaliämie
c Hyperphosphatämie
d Hypochlorämische Alkalose
e metabolische Acidose

5 Die typische Auswirkung eines ausgeprägten Vitamin-D-Mangels am Knochen ist
a eine Blutbildungsstörung im Knochenmark
b das Auftreten ektoper Verkalkungen
c eine Störung der Mineralisation neugebildeter Knochengrundsubstanz
d eine ischämische Knochennekrose
e am Knochen wirkt sich das nicht aus

6 Eine Vitamin-D-Supplementation
a sollte angesichts der gestiegenen Lebenserwartung bereits in der 3. Lebensdekade begonnen werden
b ist mit den in Deutschland dafür zugelassenen Dosierungen sinnlos
c ist im ersten Lebensjahr sinnlos
d ist kombiniert mit Calcium am ehesten bei älteren Heimbewohnerinnen zur Prophylaxe von Stürzen und Frakturen sinnvoll
e ist ohne vorangehendes 25(OH)D-Screening fahrlässig

7 Die folgenden Laborbefunde können eine Bestimmung von 25(OH)D zu weiteren Abklärung erforderlich machen. Welche Antwort trifft nicht zu?
a Hypophosphatämie
b Hypocalciämie
c erhöhte alkalische Phosphatase (Knochenisoenzym)
d sekundärer Hyperparathyreoidismus
e Hyponatriämie

8 Welche Faktoren beeinflussen den gemessenen 25(OH)D-Spiegel nicht?
a Die Jahreszeit
b Zufällige Abweichungen des Laborwertes vom tatsächlichen Gehalt der Probe
c Genetische Faktoren
d Der zeitliche Abstand zur letzten Mahlzeit
e Bekleidungsgewohnheiten

9 Was trifft zu? Die Laborbestimmung von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D ist indiziert
a zur Differenzierung zwischen verschiedenen Formen der erblichen Rachitis
b beim Screening auf latenten Vitamin-D-Mangel
c bei Therapie mit Folsäureantagonisten
d bei beginnender Osteoporose
e nach einem großflächigen Sonnenbrand

10 Die Auswirkungen einer hochdosierten Vitamin-D-Supplementation (2000 E pro Tag) auf Krebserkrankungen und kardiovaskuläre Ereignisse
a sind durch epidemiologische Studien ausreichend belegt
b sind aufgrund von Metaanalysen sekundärer Endpunkte der Osteoporosestudien bekannt
c sind Gegenstand einer aktuell laufenden randomiserten Doppelblindstudie
d sollten bereits jetzt zu einer Anpassung der zulässigen Tagesdosierung freiverkäuflicher Supplemente führen
e können die Risiken einer Vitamin-D-Intoxikation nicht aufwiegen


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